מקור: Medical Micro
לאחר התפרצות COVID-19, שני חיסוני mRNA אושרו במהירות לשיווק, מה שמשך תשומת לב רבה יותר לפיתוח תרופות חומצות גרעין.בשנים האחרונות פרסמו מספר תרופות חומצות גרעין בעלות פוטנציאל להפוך לתרופות שוברי קופות נתונים קליניים, המכסים מחלות לב ומטבוליות, מחלות כבד ומגוון מחלות נדירות.תרופות חומצות גרעין צפויות להפוך לתרופות הבאות של מולקולות קטנות ולתרופות נוגדנים.סוג התרופה השלישי בגודלו.
קטגוריית תרופות חומצת גרעין
חומצת גרעין היא תרכובת מקרו-מולקולרית ביולוגית שנוצרת על ידי פילמור של נוקלאוטידים רבים, והיא אחד החומרים הבסיסיים ביותר של החיים.תרופות לחומצות גרעין הן מגוון של אוליגוריבונוקלאוטידים (RNA) או אוליגודיאוקסיריבונוקלאוטידים (DNA) בעלי תפקידים שונים, שיכולים לפעול ישירות על גני מטרה גורמי מחלה או על mRNA מטרה לטיפול במחלות ברמת הגן תפקידו של.
▲ תהליך הסינתזה מ-DNA ל-RNA לחלבון (מקור תמונה: בינג)
נכון לעכשיו, התרופות העיקריות של חומצות גרעין כוללות חומצת גרעין אנטי-סנס (ASO), RNA מתערב קטן (siRNA), מיקרו-RNA (miRNA), RNA מפעיל קטן (saRNA), RNA שליח (mRNA), aptamer ו-ribozyme., תרופות מצומדות חומצת גרעין נוגדנים (ARC) וכו'.
בנוסף ל-mRNA, המחקר והפיתוח של תרופות חומצות גרעין אחרות קיבלו גם תשומת לב רבה יותר בשנים האחרונות.בשנת 2018 אושרה תרופת הסיRNA הראשונה בעולם (Patisiran), וזו הייתה תרופת חומצת הגרעין הראשונה שהשתמשה במערכת האספקה של LNP.בשנים האחרונות, גם מהירות השוק של תרופות חומצות גרעין הואצה.רק ב-2018-2020, ישנן 4 תרופות siRNA, שלוש תרופות ASO אושרו (FDA ו-EMA).בנוסף, ל- Aptamer, miRNA ותחומים נוספים יש גם תרופות רבות בשלב הקליני.
יתרונות ואתגרים של תרופות חומצות גרעין
מאז שנות ה-80, המחקר והפיתוח של תרופות חדשות מבוססות מטרה התרחבו בהדרגה, ומספר רב של תרופות חדשות התגלו;תרופות כימיות מסורתיות עם מולקולות קטנות ותרופות נוגדנים מפעילות שתיהן השפעות תרופתיות על ידי קשירה לחלבוני מטרה.חלבוני המטרה יכולים להיות אנזימים, קולטנים, תעלות יונים וכו'.
למרות שלתרופות בעלות מולקולות קטנות יש יתרונות של ייצור קל, מתן דרך הפה, תכונות פרמקוקינטיות טובות יותר ומעבר קל דרך ממברנות התא, התפתחותן מושפעת מהיכולת לסמים של המטרה (והאם לחלבון המטרה יש את מבנה הכיס והגודל המתאים)., עומק, קוטביות וכו');לפי מאמר ב-Nature2018, רק 3,000 מתוך ~20,000 החלבונים המקודדים על ידי הגנום האנושי יכולים להיות תרופות, ורק ל-700 תרופות מתאימות שפותחו (בכימיקלים של מולקולות קטנות בעיקר).
היתרון הגדול ביותר של תרופות חומצת גרעין הוא שניתן לפתח תרופות שונות רק על ידי שינוי רצף הבסיס של חומצת הגרעין.בהשוואה לתרופות הפועלות ברמת החלבון המסורתית, תהליך הפיתוח שלה פשוט, יעיל וביולוגי ספציפי;בהשוואה לטיפול ברמת DNA גנומי, לתרופות חומצות גרעין אין סיכון לשילוב גנים והן גמישות יותר בזמן הטיפול.ניתן להפסיק את הטיפול כאשר אין צורך בטיפול.
לתרופות חומצות גרעין יש יתרונות ברורים כמו סגוליות גבוהה, יעילות גבוהה והשפעה ארוכת טווח.עם זאת, עם יתרונות רבים ופיתוח מואץ, גם תרופות חומצות גרעין מתמודדות עם אתגרים שונים.
האחד הוא שינוי RNA כדי לשפר את היציבות של תרופות חומצות גרעין ולהפחית את האימונוגניות.
השני הוא פיתוח נשאים להבטחת יציבות ה-RNA במהלך תהליך העברת חומצות הגרעין ותרופות חומצות גרעין להגיע לתאי מטרה/איברי מטרה;
השלישי הוא שיפור מערכת מתן התרופות.כיצד לשפר את מערכת אספקת התרופות כדי להשיג את אותו האפקט במינונים נמוכים.
שינוי כימי של תרופות חומצות גרעין
תרופות חומצות גרעין אקסוגניות צריכות להתגבר על מכשולים רבים כדי להיכנס לגוף ולמלא תפקיד.מכשולים אלו גרמו גם לקשיים בפיתוח תרופות לחומצות גרעין.עם זאת, עם התפתחות טכנולוגיות חדשות, חלק מהבעיות כבר נפתרו על ידי שינוי כימי.ולפריצת הדרך בטכנולוגיית מערכות האספקה מילאה תפקיד חיוני בפיתוח תרופות חומצות גרעין.
שינוי כימי יכול לשפר את יכולתן של תרופות RNA להתנגד לפירוק על ידי אנדונוקלאזים ואקסונוקלאזים אנדוגניים, ולשפר מאוד את היעילות של תרופות.עבור תרופות siRNA, שינוי כימי יכול גם לשפר את הסלקטיביות של גדילי האנטי-סנס שלהן כדי להפחית פעילות RNAi מחוץ למטרה, ולשנות תכונות פיזיקליות וכימיות כדי לשפר את יכולות האספקה.
1. שינוי כימי של סוכר
בשלב מוקדם של פיתוח תרופת חומצת גרעין, תרכובות חומצות גרעין רבות הפגינו פעילות ביולוגית טובה במבחנה, אך פעילותן in vivo פחתה מאוד או אבדה לחלוטין.הסיבה העיקרית היא שחומצות גרעין ללא שינוי מתפרקות בקלות על ידי אנזימים או חומרים אנדוגניים אחרים בגוף.השינוי הכימי של הסוכר כולל בעיקר את השינוי של ההידרוקסיל במיקום 2 (2'OH) של סוכר ל-methoxy (2'OMe), פלואור (F) או (2'MOE).שינויים אלה יכולים להגדיל בהצלחה את הפעילות והסלקטיביות, להפחית תופעות מחוץ למטרה ולהפחית תופעות לוואי.
▲ שינוי כימי של סוכר (מקור תמונה: הפניה 4)
2. שינוי שלד חומצה זרחתית
השינוי הכימי הנפוץ ביותר של עמוד השדרה של הפוספט הוא פוספורטיאואט, כלומר, חמצן לא מגשר בעמוד השדרה הפוספט של הנוקלאוטיד מוחלף בגופרית (שינוי PS).שינוי PS יכול להתנגד לפירוק של נוקלאזות ולשפר את האינטראקציה של תרופות חומצות גרעין וחלבוני פלזמה.יכולת קשירה, הפחתת קצב הפינוי הכלייתי והגדלת מחצית החיים.
▲ טרנספורמציה של זרחן (מקור תמונה: הפניה 4)
למרות ש-PS עשוי להפחית את הזיקה של חומצות גרעין וגני מטרה, שינוי PS הוא הידרופובי ויציב יותר, כך שהוא עדיין שינוי חשוב בהפרעה לחומצות גרעין קטנות ולחומצות גרעין אנטי-סנס.
3. שינוי של הטבעת בעלת חמישה איברים של ריבוז
השינוי של הטבעת בעלת חמישה איברים של ריבוז נקרא השינוי הכימי של הדור השלישי, כולל BNAs חומצת גרעין נעולה מגושרת, חומצת גרעין פפטיד PNA, phosphorodiamide morpholino אוליגונוקלאוטיד PMO, שינויים אלה יכולים לשפר עוד יותר תרופות חומצת גרעין, עמידות, זיקה וכו'.
4. שינויים כימיים אחרים
בתגובה לצרכים השונים של תרופות חומצות גרעין, חוקרים בדרך כלל מבצעים שינויים וטרנספורמציות על בסיסים ושרשראות נוקלאוטידים כדי להגביר את היציבות של תרופות חומצות גרעין.
עד כה, כל התרופות המכוונות ל-RNA שאושרו על ידי ה-FDA הן אנלוגים של RNA מהונדסים כימית, התומכים בתועלת של שינוי כימי.אוליגונוקלאוטידים חד-גדיליים עבור קטגוריות של שינוי כימי ספציפי נבדלים רק ברצף, אך לכולם יש תכונות פיזיקליות וכימיות דומות, ולכן יש להם פרמקוקינטיקה ותכונות ביולוגיות משותפות.
משלוח ומתן של תרופות חומצות גרעין
תרופות חומצות גרעין הנשענות אך ורק על שינוי כימי עדיין מתפוררות בקלות במהירות במחזור הדם, לא קל להצטבר אותן ברקמות המטרה, ולא קל לחדור ביעילות לממברנת תאי המטרה כדי להגיע למקום הפעולה בציטופלזמה.לכן, יש צורך בכוחה של מערכת המסירה.
כיום, וקטורים של תרופות חומצת גרעין מחולקים בעיקר לוקטורים ויראליים ולא-ויראליים.הראשון כולל וירוסים הקשורים לאדנו-וירוס (AAV), lentivirus, adnovirus ו-retrovirus, וכו'. אלה כוללים נשאי שומנים, שלפוחיות וכדומה.מנקודת המבט של תרופות משווקות, וקטורים ויראליים ונשאי שומנים בוגרים יותר באספקת תרופות mRNA, בעוד שתרופות חומצות גרעין קטנות משתמשות יותר בנשאים או בפלטפורמות טכנולוגיות כגון ליפוזומים או GalNAc.
עד כה, רוב טיפולי הנוקלאוטידים, כולל כמעט כל תרופות חומצות הגרעין המאושרות, ניתנו באופן מקומי, כגון העיניים, חוט השדרה והכבד.נוקלאוטידים הם בדרך כלל פוליאנונים הידרופיליים גדולים, ותכונה זו פירושה שהם אינם יכולים לעבור בקלות דרך קרום הפלזמה.יחד עם זאת, תרופות טיפוליות המבוססות על אוליגונוקלאוטידים בדרך כלל אינן יכולות לעבור את מחסום הדם-מוח (BBB), ולכן מסירה למערכת העצבים המרכזית (CNS) היא האתגר הבא עבור תרופות חומצות גרעין.
ראוי לציין כי עיצוב רצף חומצות גרעין ושינוי חומצות גרעין הם כיום מוקד תשומת הלב של חוקרים בתחום.עבור שינוי כימי, חומצת גרעין שעברה שינוי כימי, עיצוב או שיפור של רצף חומצות גרעין לא טבעיות, הרכב חומצות גרעין, בנייה וקטורית, שיטות סינתזה של חומצות גרעין וכו'. נושאים טכניים הם בדרך כלל נושאי יישום הניתנים לפטנט.
קחו את הקורונה החדשה כדוגמה.מכיוון שה-RNA שלו הוא חומר שקיים בצורה טבעית בטבע, לא ניתן להעניק פטנט ל"RNA של נגיף הקורונה החדש" עצמו.עם זאת, אם חוקר מדעי מבודד או מחלץ לראשונה RNA או מקטעים שאינם מוכרים בטכנולוגיה מנגיף הקורונה החדש ומיישם אותו (למשל, הפיכתו לחיסון), אזי הן לחומצת הגרעין והן לחיסון ניתן להעניק זכויות פטנט בהתאם לחוק.בנוסף, מולקולות חומצת הגרעין המסונתזות באופן מלאכותי במחקר של נגיף הקורונה החדש, כגון פריימרים, בדיקות, sgRNA, וקטורים וכו', הן כולן אובייקטים הניתנים לפטנט.
הערות לסיום
בשונה מהמנגנון של תרופות כימיות מסורתיות מולקולות קטנות ותרופות נוגדנים, תרופות חומצות גרעין יכולות להרחיב את גילוי התרופות לרמה הגנטית לפני חלבונים.ניתן לצפות מראש כי עם התרחבות מתמשכת של האינדיקציות והשיפור המתמשך של טכנולוגיות מסירה ושינויים, תרופות חומצות גרעין יהפכו לפופולריות יותר של חולי מחלה ויהפכו באמת לסוג נוסף של מוצרי נפץ אחרי תרופות כימיות ותרופות נוגדנים מולקולות קטנות.
חומרי עזר:
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve- 004-in-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-dementotemporal-
3. Liu Xi, Sun Fang, Tao Qichang;אמן החוכמה."ניתוח של פטנט של תרופות חומצות גרעין"
4. CICC: תרופות חומצות גרעין, הגיע הזמן
מוצרים קשורים:
זמן פרסום: 24 בספטמבר 2021
