עם ההתפתחות המתמשכת של טכנולוגיית הביולוגיה המולקולרית, הקשר בין מוטציות גנים לבין פגמים ומחלות זכה להבנה מעמיקה יותר ויותר.חומצות גרעין משכו תשומת לב רבה בגלל הפוטנציאל הרב שלהן ליישום באבחון וטיפול במחלות.תרופות לחומצות גרעין מתייחסות למקטעי DNA או RNA המסונתזים באופן מלאכותי עם פונקציות טיפול במחלה.תרופות כאלה יכולות לפעול ישירות על גני מטרה גורמי מחלה או מטרות mRNA גורמי מחלה, ולמלא תפקיד בטיפול במחלות ברמת הגן.בהשוואה לתרופות מסורתיות של מולקולות קטנות ותרופות נוגדנים, תרופות חומצות גרעין יכולות לווסת את הביטוי של גנים גורמי מחלה מהשורש, ויש להן את המאפיינים של "טיפול בסימפטומים וריפוי השורש".לתרופות חומצות גרעין יש גם יתרונות ברורים כמו יעילות גבוהה, רעילות נמוכה וסגוליות גבוהה.מאז הושקה תרופת חומצת הגרעין הראשונה fomivirsen sodium ב-1998, תרופות רבות של חומצות גרעין אושרו לטיפול קליני.
תרופות חומצות הגרעין הקיימות כיום בשוק העולמי כוללות בעיקר חומצת גרעין אנטי-סנס (ASO), RNA מתערב קטן (siRNA) ואפטמרים של חומצת גרעין.למעט אפטאמרים של חומצות גרעין (שעשויות לעלות על 30 נוקלאוטידים), תרופות חומצות גרעין הן בדרך כלל אוליגונוקלאוטידים המורכבים מ-12 עד 30 נוקלאוטידים, הידועים גם כתרופות אוליגונוקלאוטידים.בנוסף, מירנאים, ריבוזימים ודאוקסיריבוזימים הראו גם ערך התפתחותי רב בטיפול במחלות שונות.תרופות חומצות גרעין הפכו לאחד התחומים המבטיחים ביותר במחקר ובפיתוח של הביו-רפואה כיום.
דוגמאות לתרופות מאושרות לחומצות גרעין
חומצת גרעין אנטי-סנס
טכנולוגיית Antisense היא טכנולוגיה חדשה לפיתוח תרופות המבוססת על העיקרון של השלמת בסיס ווטסון-קריק, תוך שימוש במקטעי DNA משלימים ספציפיים או RNA שסונתזה באופן מלאכותי או מסונתז על ידי האורגניזם כדי לווסת באופן ספציפי את הביטוי של גני מטרה.לחומצת הגרעין האנטי-סנס יש רצף בסיס משלים ל-RNA המטרה ויכולה להיקשר אליו באופן ספציפי.חומצות גרעין אנטי-סנס כוללות בדרך כלל DNA אנטי-סנס, RNA אנטי-סנס וריבוזימים.ביניהם, בשל המאפיינים של יציבות גבוהה ועלות נמוכה של DNA אנטי-סנס, DNA אנטי-סנס תופס עמדה דומיננטית במחקר וביישום הנוכחי של תרופות חומצת גרעין אנטי-סנס.
Fomivirsen sodium (שם מסחרי Vitravene) פותח על ידי Ionis Novartis.באוגוסט 1998, ה-FDA אישר אותו לטיפול בדלקת רשתית של ציטומגלווירוס בחולים מדוכאי חיסון (בעיקר חולי איידס), והפך לתרופה הראשונה עם חומצת גרעין המשווקת.Fomivirsen מעכב ביטוי חלבוני חלקי של CMV על ידי קישור ל-mRNA ספציפי (IE2), ובכך מווסת את הביטוי של גנים ויראליים להשגת השפעות טיפוליות.עם זאת, עקב הופעתו של טיפול אנטי-רטרו-ויראלי ביעילות גבוהה, שהפחיתה מאוד את מספר החולים, ביטלה נוברטיס בשנים 2002 ו-2006 את אישור השוק של תרופות Fomivirsen באירופה ובארצות הברית בהתאמה, והמוצר הושעה מהשוק.
Mipomersen sodium (שם מסחרי Kynamro) היא תרופת ASO שפותחה על ידי חברת Genzyme הצרפתית.בינואר 2013, ה-FDA אישר אותו לטיפול בהיפרכולסטרולמיה משפחתית הומוזיגוטית.Mipomersen מעכב את הביטוי של חלבון ApoB-100 (אפוליפופרוטאין) על ידי קשירה ל-ApoB-100mRNA, ובכך מפחית באופן משמעותי את כולסטרול הליפופרוטאין האנושי בצפיפות נמוכה, ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה ואינדיקטורים אחרים, אך בשל תופעות לוואי כגון רעילות בכבד, נדחה ב-13 בדצמבר, באותו יום 2012 גם בקשה למכירה של התרופה.
בספטמבר 2016, Eteplirsen (שם מסחרי Exon 51) שפותחה על ידי Sarepta לטיפול במחלת ניוון שרירים Duchenne (DMD) אושרה על ידי ה-FDA.חולי DMD אינם יכולים בדרך כלל לבטא חלבון אנטי-אטרופי תפקודי עקב מוטציות בגן DMD בגוף.Eteplirsen נקשר באופן ספציפי לאקסון 51 של ה-Pre-missenger RNA (Pre-mRNA) של החלבון, מסיר את האקסון 51 ומשחזר כמה גנים במורד הזרם הביטוי הרגיל של, שעתוק ותרגום להשגת חלק מדיסטרופין, כדי להשיג את האפקט הטיפולי.
Nusinersen היא תרופת ASO שפותחה על ידי Spinraza לטיפול בניוון שרירי עמוד השדרה ואושרה על ידי ה-FDA ב-23 בדצמבר 2016. בשנת 2018, Inotesen שפותחה על ידי Tegsedi לטיפול באמילואידוזיס טרנסטירטין תורשתית למבוגרים אושרה על ידי ה-FDA.בשנת 2019, Golodirsen, שפותחה על ידי Sarepta לטיפול בניוון שרירים דושן, אושרה על ידי ה-FDA.יש לו מנגנון פעולה זהה לזה של Eteplirsen, ואתר הפעולה שלו הופך לאקסון 53. באותה שנה אושרה Volanesorsen, שפותחה במשותף על ידי Ionisand Akcea לטיפול בהיפרכלומיקרונמיה משפחתית, על ידי סוכנות התרופות האירופית (EMA).Volanesorsen מווסת את חילוף החומרים של הטריגליצרידים על ידי עיכוב ייצור האפוליפופרוטאין C-Ⅲ, אך יש לו גם תופעת לוואי של הורדת רמות הטסיות.
דפיברוטיד הוא תערובת אוליגונוקלאוטידים עם תכונות פלסמין שפותחה על ידי ג'אז.הוא מכיל 90% DNA חד גדילי ו-10% DNA דו גדילי.זה אושר על ידי ה-EMA בשנת 2013 ולאחר מכן אושר על ידי ה-FDA לטיפול בוורידי כבד חמורים.מחלה חסימתית.דפיברוטיד יכול להגביר את הפעילות של פלסמין, להגביר את מפעיל הפלסמינוגן, לקדם את הרגולציה העליונה של הטרומבומודולין ולהפחית את הביטוי של מעכבי פקטור פון וילברנד ומעכבי פלסמינוגן להשגת השפעות טיפוליות
siRNA
siRNA הוא קטע קטן של RNA עם אורך ורצף ספציפיים המיוצרים על ידי חיתוך RNA המטרה.siRNAs אלה יכולים לעורר באופן ספציפי את השפלה של mRNA היעד ולהשיג השפעות השתקת גנים.בהשוואה לתרופות כימיות מולקולות קטנות, להשפעת השתקת הגנים של תרופות siRNA יש ספציפיות ויעילות גבוהה.
ב-11 באוגוסט 2018, תרופת siRNA הראשונה patisiran (שם מסחרי Onpattro) אושרה על ידי ה-FDA והושקה רשמית.זוהי אחת מאבני הדרך העיקריות בהיסטוריה של הפיתוח של טכנולוגיית הפרעות RNA.Patisiran פותחה במשותף על ידי אלנילם וגנזיים, חברת בת של סאנופי.זוהי תרופת siRNA לטיפול בעמילואידוזיס תורשתית בתיווך תירוקסין.בשנת 2019, givosiran (שם מסחרי Givlaari) אושרה על ידי ה-FDA כתרופת siRNA השנייה לטיפול בפורפיריה כבדית חריפה במבוגרים.בשנת 2020 פיתחה אלנילם תרופה ראשונית מסוג I לטיפול בילדים ומבוגרים.Lumasiran עם אוקסאלוריה גבוהה אושר על ידי ה-FDA.בדצמבר 2020, Inclisiran, שפותחה במשותף על ידי נוברטיס ואלנילם לטיפול בהיפרכולסטרולמיה של מבוגרים או דיסליפידמיה מעורבת, אושרה על ידי ה-EMA.
אפטאמר
aptamers של חומצת גרעין הם אוליגונוקלאוטידים שיכולים להיקשר למגוון מולקולות מטרה כגון מולקולות אורגניות קטנות, DNA, RNA, פוליפפטידים או חלבונים בעלי זיקה וסגוליות גבוהות.בהשוואה לנוגדנים, לאפטמרים של חומצת גרעין יש מאפיינים של סינתזה פשוטה, עלות נמוכה יותר ומגוון רחב של מטרות, ויש להם פוטנציאל רחב יותר ליישום תרופות באבחון, טיפול ומניעה של מחלות.
Pegaptanib היא התרופה הראשונה של חומצת גרעין aptamer שפותחה על ידי Valeant לטיפול בניוון מקולרי רטוב הקשור לגיל ואושרה על ידי ה-FDA בשנת 2004. לאחר מכן, היא אושרה על ידי EMA ו-PMDA בינואר 2006 וביולי 2008 ויצאה לשוק.Pegaptanib מעכב אנגיוגנזה באמצעות שילוב של מבנה מרחבי וגורם גדילה אנדותל כלי דם להשגת השפעות טיפוליות.מאז היא נתקלה בתחרות מצד תרופות דומות לוסנטיס, ונתח השוק שלה ירד מאוד.
תרופות חומצות גרעין הפכו לנקודה חמה בשוק התרופות הקליניות והתרופות החדשות בשל השפעתן המרפאת המדהימה ומחזור הפיתוח הקצר שלהן.כתרופה מתפתחת, היא מתמודדת עם אתגרים תוך התמודדות עם הזדמנויות.בשל המאפיינים האקסוגניים שלה, הספציפיות, היציבות והאספקה האפקטיבית של חומצות גרעין הפכו לקריטריונים העיקריים לשיפוט האם אוליגונוקלאוטידים יכולים להפוך לתרופות חומצות גרעין יעילות ביותר.השפעות מחוץ למטרה תמיד היו נקודת מפתח של תרופות חומצת גרעין שאי אפשר להתעלם ממנה.עם זאת, תרופות חומצת גרעין יכולות להשפיע על הביטוי של גנים גורמי מחלה מהשורש, ויכולות להשיג סגוליות רצף ברמת הבסיס היחיד, שיש לה מאפיינים של "טיפול בשורש וטיפול בסימפטומים".לאור השונות של יותר ויותר מחלות, רק טיפול גנטי יכול להשיג תוצאות קבועות.עם השיפור המתמשך, השלמות וההתקדמות של טכנולוגיות קשורות, תרופות חומצות גרעין המיוצגות על ידי חומצות גרעין אנטי-סנס, siRNA, ואפטמרים של חומצות גרעין בוודאי יציעו גל חדש בטיפול במחלות ובתעשיית התרופות.
Rהפרשות:
[1] Liu Shaojin, Feng Xuejiao, Wang Junshu, Xiao Zhengqiang, Cheng Pingsheng.ניתוח שוק של תרופות חומצות גרעין במדינה שלי ואמצעי נגד[J].כתב העת הסיני להנדסה ביולוגית, 2021, 41(07): 99-109.
[2] Chen Wenfei, Wu Fuhua, Zhang Zhirong, Sun Xun.התקדמות מחקרית בפרמקולוגיה של תרופות משווקות של חומצות גרעין [J].סיני כתב עת לתרופות, 2020, 51(12): 1487-1496.
[3] Wang Jun, Wang Lan, Lu Jiazhen, Huang Zhen.ניתוח היעילות וההתקדמות המחקרית של תרופות משווקות של חומצות גרעין [J].כתב העת הסיני לסמים חדשים, 2019, 28(18): 2217-2224.
על המחבר: Sha Luo, עובד מחקר ופיתוח ברפואה סינית, עובד כיום בחברת מחקר ופיתוח תרופות מקומית גדולה, ומחויב למחקר ופיתוח של תרופות סיניות חדשות.
מוצרים קשורים:
זמן פרסום: 19 בנובמבר 2021
